微管是細胞的關鍵結構，對維持形態(tài)、運輸、分裂和活力至關重要。目前已知的InCRNA 主要通過調控基因表達和信號轉導通路發(fā)揮分子作用。TUBA1A 和TUBB4A 與小腦疾病相關。研究確定了 TUBB4A 突變的相關性及其對微管動力學的影響。然而,TUBB4A 的 R2G 突變顯示正常微管蛋白數量和聚合,以及正常少突膠質細胞形態(tài)。兩組 TUBB4A 突變對微管蛋白聚合的不同影響機制尚不清楚。
研究團隊鑒定了一種在小腦中高度表達并與小腦/鞘發(fā)育不良疾病相關同種型 TUBA1A和 TUBB4A 相互作用的 InCRNA-TubAR。RNA 免疫沉淀(RIP)和蛋白質免疫共沉淀(c0-IP)分析揭示了TubAR 被發(fā)現能夠與 TUBB4A和 TUBA1A 形成三聚體復合物,并促進 TUBB4A 和 TUBA1A 的結合。敲低 TubAR 會誘導神經元和少突膠質細胞的細胞死亡。引起髓鞘發(fā)育不良的 TUBB4A 變體未能與 TubAR 和TUBA1A 相互作用。相反，TUBB4A 的非髓鞘形成變異型 R2G/A 具有與 TUBA1A 的組成型結合活性。利用 TUBB4A 的 p.Arg2 殘基突變的這一特征，研究發(fā)現TubAR 敲低觸發(fā)的細胞死亡是 TUBB4A-TUBA1A 異二聚體破壞的結果。此外，小鼠小腦中 TubAR 的特異性敲低導致脫髓鞘、少突膠質細胞和浦肯野細胞丟失以及運動活動降低。總之，研究工作揭示了 TubAR 作為長期尋求的“結構 RNA",它促進微管蛋白異二聚體的形成和微管組裝，并揭示了InCRNA 在調節(jié)細胞骨架裝置方面以前未知的作用，最終影響大腦功能。該項研究為歷經 40 多年的“結構性 RNA 直接參與微管組裝"學說提供了實驗依據，拓展了對中樞神經系統(tǒng)ICRNA 功能和作用機理的認識。
